Los Angelesben született, szülei a filmes szakmában mozogtak, ő azonban sportolói karrierről álmodozott, nem is esélytelenül: amatőr bokszolóként 13 meccset nyert kiütéssel. A kesztyűket akkor akasztotta szögre, amikor a család Németországba költözött, mivel apja a Szabad Európa Rádiónál kapott munkát, az érettségit Münchenben tette le. Németországban állt először - kaszkadőrként - kamera elé, hazatérve kisebb tévészerepek után 1964-ben megkapta a Peyton Place című tévésorozat főszerepét és ezzel elindult a hírnév felé.

Élete nagy pillanata 1970-ben érkezett el, amikor 300 jelentkező közül őt választották ki a Love Story főszerepére. A gazdag fiú és az Ali MacGraw alakította szegény lány társadalmi korlátokat és szülői ellenkezést elsöprő, végzetes szerelme az évtized egyik legnagyobb kasszasikerének bizonyult. Milliók zokogtak a szőke, jóképű színésszel együtt, amint kedvesét kapcsolatuk beteljesedésekor gyógyíthatatlan betegség ölte meg. A történet nem véletlenül volt hiteles: a kémia nemcsak a vásznon, de a valóságban is működött O'Neal és MacGraw között, jóllehet mindketten házasságban éltek. A melodráma a sztárság mellé O'Neal számára egy Oscar-jelölést is hozott.

A Love Story után azonban fura módon alig keresték komoly szerepajánlatokkal, jóllehet ott volt az első tíz filmsztár között - közvetlenül Clint Eastwood után - akinek neve biztos kasszasikert jelentett. Hollywood bennfentesei közül többen azt állították, nehéz volt neki szerepet találni, mert túl jóképű volt, ügynöke szerint viszont mellőztetésében az is szerepet játszott, hogy nem igazán tudott kapcsolatot kiépíteni a filmvilág kulcsszereplőivel. Nagyképűsége, már-már túlzott magabiztossága és férfiassága sokakban ellenszenvet keltett, emellett az alkohollal és drogokkal folytatott küzdelme miatt gyakoriak voltak szélsőséges hangulatváltozásai és kiszámíthatatlanná vált viselkedése.

1972-ben Barbra Streisand oldalán bolondozott a habkönnyű Mi van doki? című komédiában. Élete legjobb alakítását a következő évben nyújtotta a nagy gazdasági válság idején játszódó Papírhold című drámában, partnere akkor tízéves lánya, Tatum volt, aki minden idők legfiatalabb Oscar-díjasa lett. Karrierje ezután leszálló ágba került, ezen még a Love Story folytatása, a balul sikerült Oliver története sem tudott segíteni. A hollywoodi legenda úgy tartja, hogy sorsa alakulhatott volna másképp is, mert eredetileg O'Nealnek szánták A keresztapa és a Rocky főszerepét, de végül Al Pacinót és Sylvester Stallonét választották a stúdiók.

Az új évezredben jobbára tévésorozatokban tűnt fel, szerepelt a Született feleségek című komédiában és a Doktor Csont című bűnügyi sorozatban is. A tárgyalótermek világát a való életben is jól ismeri: a vérmes színészt már fiatalon két hónap elzárásra ítélték garázdaság miatt, a későbbiekben is többször állt bíróság előtt bántalmazás és kábítószer birtoklása miatt.

A lapok címoldalára az elmúlt évtizedekben csaknem kizárólag magánéletével került föl. Kétszer nősült és vált el, első házasságából egy fia és Tatum lánya, a másodikból egy fia született. Élete igazi szerelme Farrah Fawcett, a hetvenes évek szőke szépsége, Charlie egyik angyala lett. 1980-tól éltek együtt, egy gyermekük is született, de össze nem házasodtak. Az élet aztán mintha ismételni akarta volna a filmet, a színésznek a valóságban is át kellett mindazt élnie, amit annak idején a filmvásznon. Ő maga 2001-ben leukémiát kapott, de kigyógyult belőle, a kór azonban 2006-ban kedvesét támadta meg. Farrah Fawcettnek a rákkal vívott küzdelméről nagy vihart kavaró dokumentumfilm is készült, amely milliókat rendített meg. A kezelés nem használt, a színésznő 2009 nyarán elhunyt.

O'Neal gyermekeivel viszonya rendkívül rossz. Lánya, Tatum azt írta emlékirataiban, apja annyira féltékeny volt rá a Papírhold sikere miatt, hogy dühkitörésében megverte őt. A hosszú ideig drogproblémákkal küzdő Tatummal teljesen elidegenedtek egymástól, Farrah Fawcett temetésén össze is verekedtek. Nem sokkal később mégis megenyhültek egymás iránt és O'Neal bocsánatot kért lányától, kibékülésükről könyv és reality-tévésorozat is készült. Tatum bátyja, Griffin soha nem bocsátott meg apjának, aki állítása szerint már 11 éves korában droggal kínálta, többször bántalmazta, majd 2007-ben egy verekedés végén rá is lőtt. Azóta nem találkoztak, O'Neal azt is megtiltotta, hogy fia részt vegyen Farrah temetésén. A színész Farah Fawcett-től született fia, Redmond is tinédzser kora óta küzd drog- és alkoholproblémákkal, akkor is börtönben ült, amikor anyja meghalt. Legutóbb 2018-ban kábítószer bírtoklásért, rablásért és gyilkossági kísérletért állt bíróság előtt, jelenleg kórházban kezelik mentális problémái miatt.

Ryan O'Neal és Ali McGrew 2016-ban, 45 évvel a Love Story bemutatója után együtt indult turnéra a Szerelmes levelek című darabbal, amely egy szerelmespárról szól, akiknek elválnak útjaik, de leveleken, üdvözlőlapokon keresztül fél évszázadon át kapcsolatban maradnak. Idén együtt kaptak csillagot a hollywoodi Hírességek sétányán, a színészé néhai élettársa, Farrah Fawcett plakettje mellett van.