Pontos születési dátumát, ahogy életének korai szakaszát is bizonytalanság övezi, ennek egyik oka, hogy számos legendát terjesztett önmagáról. Ezek közé tartozik, hogy 14 évesen egy vándorcirkusszal megszökött az otthoni szegénység elől, vagy hogy tagja volt a magyar vívóválogatottnak az 1912-es olimpián. A valóságban viszonylag rendezett körülmények között nőtt fel, a színiakadémia elvégzése után Pécsre, majd Szegedre szerződött. 1911-ben bonvivánnak hívták a pesti Magyar Színházhoz, de ekkor már a színpadnál jobban vonzotta a film, minden vágya az volt, hogy rendező lehessen.

Első filmjét – egyben az első egész estés magyar filmet – 1912-ben Siklósi Ivánnal közösen készítette, Ma és holnap címmel. A következő évben néhány hónapot töltött az európai filmgyártás akkor legjelentősebb központjai közé számító koppenhágai Nordisk stúdióban. Kipróbálta magát statisztaként, színészként és vágóként is, majd életében először a kamera másik oldalára állva megrendezte Az utolsó bohém című filmet. Önbizalommal telve tért haza, és hamarosan a vezető magyar rendezők egyike lett, Budapesten és Kolozsvárott kalandos némafilmek egész sorát készítette, köztük 1914-ben a Bánk bán első (néma)filmes adaptációját is. Utóbbi sajnos elveszett, Kertész legtöbb magyarországi rendezésével együtt.

Jóllehet 1919-ig negyvennél több filmet forgatott, mégis elégedetlen volt a hazai lehetőségekkel, és habozás nélkül igent mondott, amikor Bécsből kapott ajánlatot. Itt született monumentális, történelmi és bibliai tárgyú filmjeire (Szodoma és Gomorra, Rabszolgakirálynő) felfigyeltek Hollywoodban, 1927-ben szerződtette a Warner Brothers filmstúdió. A tengerentúlon a Noé bárkája című szuperprodukcióval mutatkozott be, immár Michael Curtiz néven. A film budapesti bemutatója előtt a külön erre az alkalomra készült bevezetőben magyarul köszöntötte a közönséget – ez volt az első alkalom, amikor magyar szó hangzott el hangosfilmen.

Termékeny alkotónak bizonyult: csak Hollywoodban több mint száz filmet készített, volt olyan év, amikor a neve négy film stáblistáján szerepelt. Elsősorban szórakoztatni akart, de selejtet sohasem adott ki a kezéből. Egész nap dolgozott, a legenda szerint estére néha annyira elfáradt, hogy a hideg zuhany alatt is elaludt. A színészekről nem volt túl jó véleménye, sokakat egyetlen mondattal sértett meg egy egész életre. Angolul soha nem tanult meg rendesen, anekdoták szerint a Casablanca forgatásán a díszlethez tócsa (puddle) helyett pudlit (poodle) kért, egy másik alkalommal a lovas nélküli lovak helyett "üres lovakat".

Kalandfilmjei, westernjei, történelmi adaptációi máig nem veszítettek frissességükből (Kid Galahad, Hét tenger ördöge, Robin Hood kalandjai), de forgatott musicaleket, horrorfilmeket, vígjátékokat és film noir-t egyaránt.

Az Oscar-díjat 1943-ban – négy jelölést követően – kapta meg a Casablancáért, amelyet azóta is rendre beválasztanak a filmtörténet legjobb alkotásai közé. Az Ingrid Bergman és Humphrey Bogart főszereplésével készült fekete-fehér háborús melodráma az egyik legtöbbet idézett film, hat mondata is felkerült a filmtörténet legemlékezetesebb mondatainak listájára. Az alkotásban két magyar színész is játszott (a hamis útlevelekkel üzletelő Peter Lorre, azaz Lőrincz Péter, és főpincérként Szőke Szakáll), érdekesség, hogy Bergman és Bogart, akik a való életben ki nem állhatták egymást, sem azelőtt, sem azután nem szerepeltek együtt.

További ismert filmjei a Yankee Doodle Dandy (1942), a Mildred Pierce (1945), a Fehér karácsony (1954) vagy az Elvis Presley főszereplésével készült King Creole (1958). Utolsó filmjét Komancsok címmel, John Wayne főszereplésével 1962-ben fejezte be, s nem sokkal később, 1962. április 10-én halt meg. Noha sokan az egyik legamerikaibb művésznek tartják, magyarságát mindig büszkén vállalta, de nem látogatott haza.

2006-ban került elő a New York-i Magyar Ház pincéjéből az 1914-ben Kolozsváron készült A tolonc című egész estés némafilmjének kópiája, melynek felújított és digitalizált változatát 2014-ben mutatták be itthon. Az ártatlanul kitoloncolt magyar cselédlány története Tóth Ede nagy sikerű népszínművének adaptációja, forgatókönyvét Janovics Jenő, a kolozsvári színház igazgatója jegyezte, a fő szerepeket Berky Lili, Várkonyi Mihály és Jászai Mari alakította. Ez az egyetlen mozgókép, amely megörökítette a magyar színház nagyasszonyát, aki az utolsó jeleneteket egy baleset miatt már sérülten játszotta.

2015-ben Kertész Mihályról nevezték el a debreceni Apolló mozi nagytermét. 2019-ben mutatták be a magyar mozik A Curtiz – A magyar, aki felforgatta Hollywoodot címmel készült életrajzi filmet, ugyanebben az évben sosem látott fotóalbumát, amelyet vélhetően a Warner Bros. amerikai filmstúdió készített számára, a rendező Kaliforniában élő unokahúga a Filmarchívumnak ajándékozta. Két éve az ő neve is felkerült a budapesti Origo Filmstúdióban átadott magyar Csillagösvényre. A filmtörténet legendás alakjáról idén könyv jelent meg Kertész Mihály – Egy filmes élet címmel Alan K. Rode amerikai szerző tollából.