A New Jersey állambeli Newarkban látta meg a napvilágot egy sebész gyermekeként. A New York-i Columbia Egyetem művészettörténet és fizika szakát egyszerre végezte el, közben filmeket forgatott. Ezután a művészeti képzéssel foglalkozó Sarah Lawrence College hallgatója lett, a korábban csak nők számára fenntartott intézményt akkor nyitották meg a fiúk előtt. Az akkor még ismeretlen Robert de Niro 1963-ban az ő The Wedding Party című filmjében állt először kamera elé, az alkotást csak 1969-ben mutatták be. A francia új hullám, Jean-Luc Godard hatását mutatja az 1968-as Üdvözletek és az 1969-es Szia, Anyu, ugyancsak De Niro főszereplésével. Az utóbbi hőse egy vietnami veterán, aki megszállottan kukkolja az embereket és filmezi a szemközti házban élők mindennapjait. De Palma több művészi alkotások születését bemutató dokumentumfilmet is készített, szokatlan és különleges munkáira több stúdió is felfigyelt, a hetvenes évek elején Hollywoodba költözött.

Az amerikai filmben ekkor kezdett generációváltás kibontakozni, amelynek Francis Ford Coppola, Martin Scorsese, Steven Spielberg, George Lucas mellett De Palma is részese lett. Ezek a rendezők már nem a színház vagy a tévé világából érkeztek, a film volt az anyanyelvük, zaklatottabb, kegyetlenebb világot ábrázoltak energikus, nézők tömegeit a mozikba vonzó alkotásaikkal. De Palma munkásságának olyan színészeket fedezését köszönhetjük, mint Robert De Niro, Melanie Griffith vagy Kevin Costner.

De Palma Nővérek című 1973-as thrillere a nagy példakép, Alfred Hitchcock Psycho és Hátsó ablak című filmje előtt tisztelgett. Az 1974-es A Paradicsom fantomja Az operaház fantomja különös, kísérteties és mulatságos változatának készült, de a rendező nagy csalódására komoly bukás lett, akárcsak a Megszállottság, amely Hitchcock Szédülésének újragondolása. Első komoly sikerét 1976-ban a Stephen King regénye alapján készült Carrie című horrorral aratta, amelynek hőse egy magának való fiatal lány, aki az iskolai zaklatásokért természetfölötti erejét felhasználva áll véres bosszút. A főszereplő Sissy Spacek jutalma Oscar-jelölés lett, a kis költségvetésének sokszorosát behozó filmet a kamaszok elfogadásért folytatott küzdelmének ábrázolásáért is dicsérték. Az 1978-as Őrjöngésben olyan neves színészekkel dolgozott, mint Kirk Douglas és John Cassavetes.

Az 1980-ban rendezett Gyilkossághoz öltözve vegyes fogadtatásban részesült, a feminista mozgalom nőgyűlölőnek kiáltotta ki. Az Angie Dickinson főszereplésével készült erotikus thrillerben szinte minden rá jellemző filmes motívum felbukkan: a rögeszme ábrázolása, a bonyolult kameramozgás, a kétteres képkompozíció, az osztott vászon és a a melankolikus kísérőzene. A filmben harmadszor dolgozott Nancy Allennel, akit az előző évben vett feleségül, útjaik 1983-ban váltak el. Az 1981-ben rendezett Halál a hídon John Travolta, Nancy Allen és John Lithgow főszereplésével Michelangelo Antonioni Nagyítását és Francis Ford Coppola Magánbeszélgetését gondolta újra.

1983-ban született meg talán legismertebb filmje. A sebhelyesarcú Howard Hawks 1932-es klasszikus alkotásának új változata, Oliver Stone forgatókönyve alapján. A fiatal Al Pacino élete egyik legkiemelkedőbb alakítását nyújtotta a maffia ranglétráján egyre magasabbra emelkedő, de törvényszerűen elbukó könyörtelen gengszter, Tony Montana bőrébe bújva, oldalán az addig szinte ismeretlen Michelle Pfeifferrel. 1984-ben született, de kínos bukás lett az Alibi test, egy újabb főhajtás Hitchcock Hátsó ablaka előtt. Ugyanebben az évben ő rendezte Bruce Springsteen Dancing in the Dark című dalának videóklipjét, ebben nyújtotta első "alakítását" Courtney Cox.

A Nagyokosok című gengszterparódiában Danny DeVito és Harvey Keitel játszott, ezt követte az Aki legyőzte Al Caponét, amely a hírhedt chicagói maffiózó bukásának történetét mutatja be Kevin Costnerrel, Robert De Niróval és a sziporkázó Sean Conneryvel, aki haza is vihette a legjobb férfi mellékszereplő Oscar-díját. De Palma filmje a műfaj etalonjává vált, a bűnügyi filmekhez 1993-ban tért vissza az Al Pacino főszereplésével készült Carlitó útjával. 1989-ben a háborús filmek világába kalandozott A háború áldozatai című filmdrámájával Michael J. Fox és Sean Penn főszereplésével. A dicsérő kritikák ellenére a film nem találta meg közönségét, mint ahogy a Hiúságok máglyája című vígjáték sem. Tom Wolfe a mohóságot és a korrupciót szatirikusan bemutató bestsellerének nagy költségvetésű adaptációja a kiváló szereplőgárda - Tom Hanks, Melanie Griffith és Bruce Willis - ellenére emlékezetes kudarcnak bizonyult.

De Palma nevéhez fűződik a kilencvenes évek légszórakoztatóbb akciófilm-sorozatának elindítása. Ő rendezte ugyanis a Tom Cruise főszereplésével készült Mission: Impossible első részét, a kasszasikernek azóta öt folytatása született, a hetedik és a nyolcadik rész bemutatását a következő két évben tervezik. A rendező ezután vesztett lendületéből, a Mars mentőakció a sci-fi világba kalauzol, de kissé idegenül mozog ebben a műfajban. A közönséget sem a 2002-es, Antonio Banderas főszereplésével készült Femme Fatale, sem a 2006-os, a Velencei Filmfesztiválon nyitófilmként szereplő Fekete Dália nem tudta meghódítani, a tavaly befejezett, európai színészekkel készített és a kontinens több helyszínén játszódó Domino című akcióthriller meg sem közelíti korábbi sikereit.

A Fekete Dália világpremierjén Velencében (MTI/EPA/Claudio Onorati)